Desarrollo de sistemas de liberación controlada de agentes quimioterapéuticos en matrices de celulosa microbiana con aplicaciones biomédicas

En el presente trabajo de Tesis se han logrado desarrollar diversos tipos de matrices poliméricas utilizando estructuras basadas en celulosa bacteriana. Luego de comprender los procesos de producción y purificación de la celulosa se procedió a generar modificaciones en las matrices con el objetivo de lograr que puedan encapsular Doxo y liberarla de manera sostenida. Todas las matrices desarrolladas fueron diseñadas para ser utilizadas específicamente como sistemas de liberación controlada para una aplicación antitumoral localizada. La primera modificación realizada en las membranas de celulosa fue una modificación ex situ que permitió inmovilizar micropartículas hibridas de CaCO3, utilizando dichas partículas como núcleos de carga del fármaco. Las caracterizaciones fisicoquímicas realizadas sobre el biomaterial permitieron identificar la conservación de la esfericidad y tamaño de las micropartículas. Además, se determinó un incremento en la estabilidad del material asociado a la presencia de las micropartículas. A continuación, se evidenció una buena capacidad de encapsulación del fármaco y una liberación sostenida en el tiempo y dependiente de la carga y del pH circundante. En una siguiente etapa se realizó una modificación in situ en las membranas mediante el agregado de alginato en el medio de cultivo del microorganismo productor de celulosa (K. Hansenii). Este tipo de modificación se realizó por dos cuestiones básicas. Por un lado, necesitábamos conocer el comportamiento de la celulosa ante el agregado de otro polímero en su medio de cultivo. Por el otro lado, se necesitaba conseguir que el nuevo material lograra liberar Doxo en concentraciones más elevadas. La síntesis de la matriz hibrida BC-Alg dio lugar a un biomaterial con propiedades muy diferentes a las de la celulosa nativa. En primera medida se pudo determinar la presencia del alginato integrado con la red de celulosa. Dicha integración permitió obtener una red cooperativa entre ambos biopolímeros otorgándole a la matriz propiedades diferentes, tales como aumento de su fase amorfa e incremento considerable en la porosidad y área superficial del biomaterial. Dichas nuevas características demostraron ser relevantes al momento de encapsular Doxo. La nueva matriz demostró una buena versatilidad en cuanto a su capacidad de carga del fármaco y también se demostró la capacidad de liberar el mismo de modo sostenido en el tiempo. Por último, se evaluó la acción citotóxica sobre una línea celular de adenocarcinoma de colon (HT-29) la cual posee una relativa resistencia a la Doxo. Los resultados fueron de sumo interés debido a que la Doxo liberada desde las membranas demostró ser más efectiva que la exposición de las células a Doxo libre. En este sentido, se sugirió que la encapsulación del fármaco y liberación lenta podían estar evitando procesos de precipitación de la Doxo. Hasta este punto, se habían podido generar sistemas capaces de encapsular y liberar Doxo de manera sostenida en el tiempo. Sin embargo, con el objetivo de poder garantizar un aumento en la efectividad del tratamiento se decidió avanzar en el diseño de una formulación de nanopartículas capaces de encapsular y liberar Doxo. Las mismas serian liberadas a su vez desde las membranas de celulosa. El sistema elegido y desarrollado consistió en nanopartículas lipídicas nanoestructuradas (NLCs). En las mismas se logró la encapsulación de dos especies iónicas de la Doxo. Por la naturaleza de las nanoparticulas la especie de Doxo más hidrofóbica fue la que presentó una EE más elevada y una liberación más lenta. Además, las técnicas fisicoquímicas permitieron determinar la existencia de interacciones entre la matriz lipídica y las moléculas de Doxo, especialmente en el caso de la especie hidrofóbica. Se demostró que el tamaño, dispersión y carga superficial de las partículas era muy similar en ambas formulaciones, y además era indicativo de la potencialidad para obtener una buena capacidad de internalización celular. Los ensayos in vitro demostraron que las NLCs presentaban una capacidad citotóxica dependiente del tiempo. Las NLCs-H mostraron su capacidad para generar más daño que las NLCs-N. A continuación, los ensayos de internalización demostraron diferencias en los mecanismos utilizados por la célula en comparación con la Doxo libre. Aquí se determinó que el mecanismo utilizado era por vía endosómica, terminando en lisosomas y accediendo desde ahí al núcleo celular y posiblemente a otros blancos de acción. Por último, utilizando ambas formulaciones de NLCs se generó una matriz hibrida de tipo NP-Gel integrando las nanoparticulas en la red de celulosa. Este nuevo sistema fue caracterizado mostrando la capacidad de contener a las NLCs sin modificar su tamaño y morfología. Se realizaron pruebas de encapsulación y liberación sostenida, mostrando ser un sistema apto para ser evaluado en ensayos in vivo. Dichos ensayos se realizaron mediante la implantación de las membranas BC-NLCs-NH en un modelo tumoral ortotópico de cáncer de mama. Los resultados obtenidos exhibieron una capacidad antiproliferativa por parte de las membranas y comparable con el efecto obtenido con el control de Doxo i.t. Además, se observó un efecto de inhibición en la generación de metástasis. De esta forma el sistema BC-NLCs-NH demostró poseer una cierta potencialidad como sistema de liberación controlada de Doxo para aplicación local. Este sistema pretende ser utilizado como quimioterapia adyuvante a la administración sistémica de fármacos. De esta manera, se intentaría disminuir las dosis elevadas y, consecuentemente, toxicas de los quimioterapéuticos administrados por vía intravenosa. Los casos donde este sistema pretende cobrar valor podrían ser aquellos donde la extirpación del tumor primario es demasiado riesgosa por tamaño o locación. Este tipo de implantes promete ser una herramienta que permita atacar el problema sin someter a un paciente inmunodeprimido a una quimioterapia sistémica con elevada toxicidad.Facultad de Ciencias Exacta

Aplicaciones biomédicas de matrices poliméricas fototérmicas

Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de lectura: 21-02-2019Los sistemas de liberación de agentes terapéuticos son tecnologías diseñadas para procurar su administración controlada y dirigida en el órgano o tejido necesitado de terapia. En el presente trabajo se han desarrollado hidrogeles fototérmicos como base de sistemas de liberación controlada de agentes terapéuticos. Para ello, se han combinado matrices poliméricas de diferente naturaleza con nanopartículas metálicas que presentan actividad fototérmica en el infrarrojo cercano (NIR). La inclusión de liposomas termosensibles cargados con un fármaco antitumoral en matrices de fibrina fototérmica resultó en lipogeles capaces de responder a la energía de un láser NIR mediante la liberación del fármaco encapsulado, cuya bioactividad se comprobó tratando cultivos de células de carcinoma cervical humano. Los niveles de fármaco liberado desde el sistema son dependientes del tipo de nanopartícula y su concentración, la potencia láser y el régimen de irradiación utilizado. El sistema de liberación se optimizó añadiendo colesterol a la composición de los liposomas termosensibles, lo que disminuyó las fugas de fármaco a temperatura fisiológica e incrementó la liberación de fármaco tras tratamiento térmico. La tecnología de matrices fototérmicas fue asimismo empleada para la obtención de andamiajes que pueden controlar la expresión transgénica mediante su respuesta a energía NIR, lo que permitiría definir patrones espaciotemporales de biodisponibilidad de productos génicos terapéuticos. Para ello, se incluyeron nanopartículas fototérmicas en matrices poliméricas basadas en fibrina, recombinámeros de elastina (ELR) y criogeles de un copolímero de 2-hidroxietilmetacrilato y ácido acrílico. Estas matrices resultaron ser biocompatibles y, en respuesta a NIR, generaron un incremento local de temperatura suficiente para activar en las células que contienen circuitos génicos inducibles por calor y dependientes de un ligando de bajo peso molecular. La incorporación de células troncales multipotentes en hidrogeles de fibrina que incluyen nanopartículas fototérmicas basadas en sulfuro de cobre (CuSNP) resultó en un incremento de la actividad metabólica, supervivencia y actividad fibrinolítica celular, así como en cambios en el transcriptoma relacionados con la respuesta angiogénica. Las células endoteliales incluidas en estos hidrogeles potenciaron la formación de estructuras pseudocapilares y la remodelación de la matriz de fibrina. La implantación a largo plazo de matrices de fibrina que incluyen CuSNP indujo una respuesta angiogénica que facilita su integración en los tejidos del hospedador mientras que la implantación de matrices de ELR y criogeles fototérmicos resulta en una baja respuesta inflamatoria y una degradación del biomaterial muy limitada.Drug delivery systems are tools designed to administer therapeutic agents in a controlled manner to specific organs or tissues in need of therapy. In this work, we have developed photothermal hydrogels as platforms for controlled delivery of therapeutic agents. To this aim, we have included metallic nanoparticles having photothermal activity at near-infrared (NIR) wavelengths in polymeric matrices. Incorporation of thermosensitive liposomes loaded with an antitumoral drug within photothermal fibrin matrix resulted in NIR-responsive lipogels that released their liposomal cargo after NIR irradiation. Released drug maintained their bioactivity as tested in cultures of human cervical carcinoma cells. Levels of drug released from the constructs were dependent on the type and concentration of NIR nanotransducers loaded in the lipogel, the intensity of deposited electromagnetic energy and the irradiation regime. The developed drug delivery platform was improved by the incorporation of cholesterol in thermosensitive liposomes formulation, which lessened leakiness of the liposomal cargo at physiological temperature and increased drug release after thermal treatment. Photothermal matrices technology was also used to prepare NIR responsive scaffolds that are able to control transgenic expression, allowing to achieve spatiotemporal control over the bioavailability of therapeutic gene products. Photothermal nanoparticles were included within polymeric fibrin matrices, elastin like recombinamers (ELR) and cryogels of hydroxyethyl methacrylate and acrylic acid copolymers. These matrices were biocompatible and transduced efficiently NIR energy into heat to activate transgene expression in cells harboring a gene switch triggered by heat and dependent on a low molecular weight ligand. Multipotent stem cells incorporated within fibrin hydrogels that include photothermal nanoparticles based in copper sulfide (CuSNP) increased metabolic activity, survival rate and fibrinolytic activity and displayed changes in their transcriptome related to angiogenic response. Endothelial cells entrapped within these matrices formed pseudocapillary structures and remodeled protein matrix. Long term implantation of CuSNP fibrin matrices induced an angiogenic response that facilitates its integration into the host tissue while implantation of photothermic ELR matrix and cryogels was characterized by low inflammation response and limited biomaterial degradation.Este trabajo se ha llevado a cabo mediante financiación concedida por los siguientes organismos: Instituto de Salud Carlos III (Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, PI15/01118), Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades (SAF2013-50364-EXP), Comunidad Autónoma de Madrid (S2013/MIT-2862), Centro de Investigaciones Biomédicas en Red en Biomateriales, Bioingeniería y Nanomedicina CIBER-BBN y la Fundación para la Investigación Biomédica del Hospital Universitario La Paz (Convocatoria de ayudas financiadas por Roche Farma)

Estudio de la modificación en la absorción de fármacos en giardiasis y nuevas estrategias de formulación

Giardia intestinalis es el agente causal de la giardiasis, una de las patologías intestinales más comunes en todo el mundo, cuya sintomatología principal es diarrea y malabsorción. La OMS indica que la prevalencia mundial es de 200 millones de individuos afectando especialmente a niños entre 2 y 12 años, los cuales son en su mayoría asintomáticos. Diversos estudios demuestran que existe un riesgo importante en la población infantil, pues la carencia de vitaminas y otros nutrientes que provoca esta parasitosis puede ocasionar graves desórdenes, como anemia, retraso del crecimiento y discapacidad intelectual. Aunque el efecto de Giardia sobre la absorción de nutrientes y vitaminas se ha estudiado ampliamente, hay pocos trabajos realizados sobre cómo afecta este parásito a la absorción de fármacos. Craft y col., observaron que la absorción de algunos antibióticos disminuía en pacientes con giardiasis, comprometiendo la eficacia y seguridad del tratamiento farmacológico. Esto supone un peligro para la población pediátrica pues pequeños cambios en la dosis absorbida pueden dar lugar a intoxicación o a infradosificación. Por ello, surge la necesidad de obtener un modelo experimental fiable que permita determinar el efecto de esta parasitosis en la absorción de fármacos, sobre todo de aquellos con estrecho margen terapéutico. Con el fin de valorar el efecto de la colonización de G. intestinalis en la absorción intestinal se realizaron estudios in vitro e in situ en presencia y ausencia de dicho parásito. Los resultados obtenidos indican que Giardia intestinalis modifica la permeabilidad de los fármacos ensayados, lo que concuerda con los hallazgos in vivo observados con otros fármacos o nutrientes. Esto puede ser debido a que Giardia intestinalis crece formando un monocapa adherida a la membrana intestinal que impide el correcto funcionamiento de los mecanismos biológicos de transporte. En los fármacos que se absorben por difusión pasiva se ve disminuida la permeabilidad debido al impedimento estérico que ejerce el parásito y en aquellos que lo hacen por transporte paracelular la absorción se ve aumentada debido al daño que ocasiona G. intestinalis en las uniones intercelulares. Además, los transportadores activos se bloquean en presencia de G. intestinalis provocando una disminución de permeabilidad si el fármaco es sustrato de un transportador de absorción o un aumento de permeabilidad si se trata de un transportador de secreción. Por otro lado, se ha prestado poca atención al tratamiento de esta infección parasitaria. Los fármacos que están disponibles pueden tener efectos adversos e incluso están contraindicados en determinadas situaciones clínicas. El fármaco más utilizado es el Metronidazol. Se ha informado de fallos terapéuticos a causa de la aparición de resistencias y de la dificultad de dosificar correctamente en niños debido al mal sabor del principio activo. En ocasiones, se administra sin que el diagnóstico sea positivo y debido a su elevada biodisponibilidad se va absorbiendo a lo largo del aparato digestivo, por lo que no llegará la totalidad de la dosis al lugar de acción. Así, la dosis inicial que se debe administrar para alcanzar valores adecuados a nivel intestinal es elevada y podría provocar efectos secundarios. A causa de estos inconvenientes, surge la importancia de buscar una nueva formulación que permita que el fármaco se libere únicamente en el lugar de acción. El tratamiento antigiardiasis puede mejorar diseñando formulaciones más específicas de Metronidazol. En este trabajo se han obtenido hidrogeles de Glicol Chitosan y micropartículas de sílice sensibles a pH. Las micropartículas con puerta molecular permiten la liberación del Metronidazol en el duodeno, que es donde se acumula principalmente la población parasitaria. El hidrogel inteligente ha permitido la liberación del fármaco únicamente en presencia de Giardia, lo que posibilitaría la administración de la formulación en casos de diagnóstico dudoso y conseguir solo la liberación del fármaco en el caso de que el niño esté infectado. Ambas formulaciones darían lugar a la reducción de los efectos adversos al disminuir la dosis necesaria, ya que evitan la pérdida de fármaco en los primeros tramos del tracto gastrointestinal, entre otras ventajas.Giardia intestinalis is the causative agent of giardiasis, which is one of the most common intestinal diseases around the world. The World Health Organization (WHO) shows a prevalence of 200 million people worldwide and is more frequent in children between 2 and 12 years of age. The main symptoms include diarrhoea and malabsorption although most are asymptomatic. Several studies evidence a lack of vitamins and nutrients during the infection, which is a risk in childhood as this could lead to serious health alterations such as anaemia, stunting and intellectual disabilities. The effect of Giardia on the absorption of nutrients and vitamins has been widely studied, although there are few studies conducted on how this parasite affects drug absorption. Craft et al., found that the absorption of some antibiotics decreased in patients with giardiasis, compromising the effectiveness and safety of drug therapy. This is dangerous for paediatric patients because small changes in the absorbed dose can lead to toxicity or undertherapeutic drug concentrations. A reliable experimental model for determining the effect that this parasite has on the absorption of drugs is necessary, especially for drugs with narrow therapeutic window. In order to assess the effect of G. intestinalis colonization in intestinal absorption, I performed in vitro and in situ studies in the presence and absence of the parasite. The results suggest that Giardia intestinalis modifies the permeability of the drugs tested, which is consistent with the in vivo findings observed in other drugs or nutrients. The growth of Giardia intestinalis involves the formation of a monolayer that adheres to the intestinal membrane and prevents the correct performance of biological transport mechanisms. The permeability is reduced in drugs absorbed by passive diffusion due to steric hindrance exerted by the parasite. Conversely, the absorption is increased in drugs transported via the paracellular pathway due to the damage of tight junctions caused by G. intestinalis. Furthermore, active carriers are blocked in the presence of G. intestinalis causing a decrease in permeability if the drug is carried by influx, or an increase in permeability if it is carried by efflux. The treatment of this parasitic infection has not been extensively studied. The available drugs can cause several adverse effects and are even contraindicated in certain clinical situations. The drug most widely used for this infection is Metronidazole. Therapeutic failures have been reported due to drug resistance and wrong dosage in children because of the bad taste of the active ingredient. The drug is also sometimes administered without a positive diagnosis. Metronidazole is quickly absorbed in the digestive tract due to its high bioavailability, therefore it is difficult for the entire dose to reach the site of action. Thus, the initial dose needed to achieve appropriate values in the intestine is high and could cause undesirable effects. A novel formulation that allows the drug to be released only at the site of action is important because of these drawbacks. The design of new and more specific Metronidazole formulations could improve the current treatment. In this work we have obtained Glycol Chitosan hydrogels and pH sensitive silica microparticles. The microparticles with molecular gate are designed to release the Metronidazole into the duodenum, where the parasite mainly resides. The smart hydrogel allows the drug to be released only in the presence of Giardia, therefore the formulation can even be administered in the case of doubtful diagnosis as the drug is only released if the child is infected. Reducing the adverse effects by decreasing the necessary dose and preventing loss of drug in the first sections of the gastrointestinal tract is a main advantage of both formulations

XXIV congreso anual de la sociedad española de ingeniería biomédica (CASEIB2016)

En la presente edición, más de 150 trabajos de alto nivel científico van a ser presentados en 18 sesiones paralelas y 3 sesiones de póster, que se centrarán en áreas relevantes de la Ingeniería Biomédica. Entre las sesiones paralelas se pueden destacar la sesión plenaria Premio José María Ferrero Corral y la sesión de Competición de alumnos de Grado en Ingeniería Biomédica, con la participación de 16 alumnos de los Grados en Ingeniería Biomédica a nivel nacional. El programa científico se complementa con dos ponencias invitadas de científicos reconocidos internacionalmente, dos mesas redondas con una importante participación de sociedades científicas médicas y de profesionales de la industria de tecnología médica, y dos actos sociales que permitirán a los participantes acercarse a la historia y cultura valenciana. Por primera vez, en colaboración con FENIN, seJane Campos, R. (2017). XXIV congreso anual de la sociedad española de ingeniería biomédica (CASEIB2016). Editorial Universitat Politècnica de València. http://hdl.handle.net/10251/79277EDITORIA

Retos actuales de la farmacia

Retos actuales de la farmacia es un proyecto que está coordinado por Leobargo Manuel Gómez Oliván y un equipo de investigadores que forman parte del claustro de la Facultad de Química en el área de posgrado, ellos han incentivado el espíritu investigador y científico de los estudiantes adscritos al programa para adentrarse en el ámbito farmacéutico. Los capítulos que conforman esta edición son el reflejo de la actividad académica desarrollada en este posgrado en las diferentes áreas de acentuación que lo conforman: farmacia molecular, farmacia social y tecnología farmacéutica

SUSTENTABILIDAD AMBIENTAL: UNA VISIÓN INTERDISCIPLINARIA DE LOS DAAD-ALUMNI EN MÉXICO.

Hablar de sustentabilidad en México y en cualquier otra parte del mundo requiere, sin duda, un enfoque interdisciplinario. El libro presenta una serie de estudios de sustentabilidad ambiental desarrollados por investigadores mexicanos que han tenido la oportunidad de hacer estancias de investigación, estudios de licenciatura, maestría o doctorado en diferentes universidades de Alemania, apoyados por el Servicio Alemán de Intercambio Académico (por sus siglas en alemán, DAAD Deutsche Akademische Austauschdienst). Los coautores del libro tienen vínculos con universidades en Alemania como las de Friburgo, Jena, Kiel, Stuttgart, Darmstadt, Paderborn, Heidelberg, Mainz, Hannover y Bonn, entre otras. La obra aborda temas de educación y conciencia ambiental, a través de estudios sobre la sustentabilidad del maíz, la alimentación en niños y jóvenes y el programa de una nueva licenciatura en la Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM); aspectos de biocatálisis, contaminación ambiental como factor inductor de enfermedades y una alternativa para el aprovechamiento de los residuos de camarón; huella hídrica y contaminación del agua en la industria alimentaria, el manejo del agua subterránea en ciudades, el uso de sistemas biológicos para la remediación de suelos contaminados y cenizas para la remoción de bióxido de carbono. En los últimos capítulos se desarrollan temas relacionados con el uso de los sistemas de información geográfica en exploración minera, la microbiota [explicar esto] del suelo como base de un proceso sustentable, y la importancia de los estudios geológicos para el cuidado de las áreas naturales protegidas. Es un libro diverso que muestra diferentes temáticas y señala, de alguna manera, la influencia que todos los autores hemos recibido de Alemania por haber realizado alguna estancia académica en ese país.UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DEL ESTADO DE MÉXIC

Libro de actas. XXXV Congreso Anual de la Sociedad Española de Ingeniería Biomédica

596 p.CASEIB2017 vuelve a ser el foro de referencia a nivel nacional para el intercambio científico de conocimiento, experiencias y promoción de la I D i en Ingeniería Biomédica. Un punto de encuentro de científicos, profesionales de la industria, ingenieros biomédicos y profesionales clínicos interesados en las últimas novedades en investigación, educación y aplicación industrial y clínica de la ingeniería biomédica. En la presente edición, más de 160 trabajos de alto nivel científico serán presentados en áreas relevantes de la ingeniería biomédica, tales como: procesado de señal e imagen, instrumentación biomédica, telemedicina, modelado de sistemas biomédicos, sistemas inteligentes y sensores, robótica, planificación y simulación quirúrgica, biofotónica y biomateriales. Cabe destacar las sesiones dedicadas a la competición por el Premio José María Ferrero Corral, y la sesión de competición de alumnos de Grado en Ingeniería biomédica, que persiguen fomentar la participación de jóvenes estudiantes e investigadores

Influencia del tratamiento radiológico locorregional pretrasplante en la evolución de los pacientes trasplantados por cirrosis hepática con carcinoma hepatocelular

El carcinoma hepatocelular (CHC) es el tumor maligno hepático primario más frecuente y representa la tercera causa de cáncer en el mundo. Su incidencia está aumentando considerablemente en las últimas décadas1. Este tumor se desarrolla habitualmente sobre hígados cirróticos y la resección quirúrgica sólo es posible en menos del 30% de los casos2. El trasplante hepático (TH) es el único tratamiento potencialmente curativo y su realización en pacientes con carcinoma hepatocelular que cumplen criterios de Milán3 está plenamente aceptado4, avalado por sus buenos resultados a largo plazo5,6. Cuando se cumplen estos criterios, la tasa de supervivencia a los 5 años después del trasplante es del 70% y la tasa de recidiva tumoral es menor del 15%7,8. Las estrategias de tratamiento locorregional9 de los pacientes con carcinoma hepatocelular en lista de espera de trasplante hepático, están justificadas por haber demostrado una reducción en la salida de lista de espera por progresión de la enfermedad10. Sin embargo, hoy en día, su beneficio sobre la supervivencia y sobre la recidiva tumoral tras el trasplante, aún no está bien definido.   HIPÓTESIS El tratamiento locorregional realizado a los pacientes cirróticos con carcinoma hepatocelular antes del trasplante hepático, aumenta la supervivencia libre de enfermedad tras el trasplante. OBJETIVOS • Objetivo principal: Comparar la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global de los pacientes cirróticos con carcinoma hepatocelular sometidos a trasplante hepático, en función del tratamiento locorregional realizado antes del trasplante. • Objetivos secundarios: 1. Evaluar la respuesta radiológica de las terapias locorregionales administradas antes del trasplante. 2. Describir la morbilidad secundaria al tratamiento pretrasplante. 3. Comparar los hallazgos anatomopatológicos del grupo de pacientes tratados antes del trasplante frente a los no tratados. 4. Precisar la exactitud de las pruebas de imagen pretrasplante para estadificar el CHC analizando la correlación de los hallazgos radiológicos con los anatomopatológicos. 5. Definir la supervivencia global y la supervivencia libre de enfermedad del grupo de pacientes que inicialmente no reunían los criterios aceptados para el trasplante y, tras el tratamiento pretrasplante, pasaron a cumplir criterios de Milán (downstaging). 6. Identificar los factores de riesgo de recidiva tumoral en los pacientes trasplantados con diagnóstico de carcinoma hepatocelular. 7. Obtener un índice pronóstico a partir de los factores de riesgo de recidiva tumoral.   METODOLOGÍA Se trata de un estudio clínico de observación, analítico, de cohortes, longitudinal y retrospectivo en el que se han incluido todos los pacientes con diagnóstico de hepatocarcinoma confirmado en la pieza de hepatectomía, que fueron sometidos a TH en el Hospital Universitario y Politécnico la Fe de Valencia en el periodo comprendido entre Enero de 2002 y Diciembre de 2011. Criterios de inclusión: • Pacientes sometidos a TH con cirrosis hepática y diagnóstico anatomo-patológico de CHC o de hepatocolangiocarcinoma confirmado en la pieza de hepatectomía. Criterios de exclusión: • Pacientes sometidos a TH con cirrosis hepática y diagnóstico preoperatorio radiológico de CHC, no confirmado en la pieza de hepatectomía (falsos positivos). Grupos de estudio: Aplicando los criterios de inclusión y exclusión previamente descritos, obtenemos una muestra de estudio de 335 pacientes que, a su vez, han sido clasificados en dos grupos: • Grupo NEOAD: pacientes sometidos a TH que han recibido tratamiento neoadyuvante antes del TH (n = 196). • Grupo NO-NEOAD: pacientes sometidos a TH que no han recibido ningún tratamiento neoadyuvante antes del TH (n = 139). Diseño del estudio: Para cumplir los objetivos de nuestro estudio, se plantean los siguientes análisis: 1. Estudio descriptivo de las variables clínicas y demográficas de la serie. 2. Estudio descriptivo de las variables que caracterizan al CHC antes del trasplante en ambos grupos de estudio. 3. Estudio descriptivo de las variables anatomo-patológicas del CHC tras el trasplante en ambos grupos de estudio. 4. Análisis comparativo/discordancia en la estadificación del CHC clínica y patológica. 5. Estudio descriptivo de la morbilidad y mortalidad quirúrgica del trasplante hepático en ambos grupos de estudio. 6. Estudio descriptivo de la morbilidad al tratamiento neoadyuvante en el grupo NEOAD. 7. Estudio descriptivo de las variables de inmunosupresión, seguimiento, recidiva, morbilidad y mortalidad del trasplante, en ambos grupos de estudio. 8. Análisis de la supervivencia en ambos grupos: i. Supervivencia actuarial y de los factores que la condicionan. ii. Factores de riesgo de recidiva tumoral. Análisis multivariante de regresión logística. iii. Supervivencia libre de enfermedad y de los factores que la condicionan. 9. Estudio comparativo de los dos grupos: i. Estudio de homogeneidad entre los dos grupos. ii. Análisis comparativo de supervivencia actuarial, SLE e incidencia de recidiva tumoral. iii. Análisis comparativo de supervivencia actuarial, la incidencia de recidiva tumoral y la SLE entre los dos grupos en función de las diferentes variables. Análisis estadístico: Todos los datos se han analizado mediante el programa estadístico SPSS versión 19.0, Stata 12 y Epidat 3.1.   BIBLOGRAFÍA BÁSICA 1. IARC, http://www-dep.iarc.fr/; 2011. 2. Llovet JM, Fuster J, Bruix J. Intention-to-treat analysis of surgical treatment for early hepatocellular carcinoma: resection versus transplantation. Hepatology 1999;30:1434–1440. 3. Mazzaferro V, Regalia E, Doci R, Andreola S, Pulvirenti A, Bozzetti F, et al. Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis. N Engl J Med 1996;334:693–699. 4. Clavien PA, Lesurtel M, Bossuyt PM, Gores GJ, Langer B, Perrier A, et al. Recommendations for liver transplantation for hepatocellular carcinoma: an international consensus conference report. Lancet Oncol 2012;13:e11–e22. 5. Proceedings of the 2010 International Consensus Conference on Liver Transplantation for HCC 2010;2:53-64. 6. Lencioni R, Di Bisceglie AM, Galle PR, Dufour JF, Greten FT, Raymond E, Roskams T, De Baere T, Ducreux M, Mazzaferro V. EASL-EORTC Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2012;56:908-943. 7. European Liver Transplant Registry. [accessed Jan 1, 2011] Results. 2011. www.eltr.org/spip.php?rubrique37. 8. Zimmerman MA, Ghobrial RM, Tong MJ, Hiatt JR, Cameron AM, Hong J, et al. Recurrence of hepatocellular carcinoma following liver transplantation: a review of preoperative and postoperative prognostic indicators. Arch Surg. 2008; 143:182–188. 9. Bruix J, Sherman M. Management of hepatocellular carcinoma: an update. Hepatology 2011;53:1020-1022. 10. Pomfret EA, Washburn K, Wald C, Nalesnik MA, Douglas D, Russo M, et al. Report of a national conference on liver allocation in patients with hepatocellular carcinoma in the United States. Liver Transpl 2010;16:262–278

Hidrogel inyectable con posible aplicación en el cáncer de mama

77 páginasABSTRACT: Breast cancer is considered a public health problem, being the cause of countless deaths in the world, so multiple treatments have been developed to eliminate cancer cells; however, they have a limited immune response rate and side effects. In fact, breast cancer is a public health problem and is considered one of the main causes of cancer mortality in women in Colombia and in a large number of Latin American and Caribbean countries. For this reason, it is important to solve the challenges that currently persist in the treatment of cancer, in a less invasive, costly way, with reduced side effects and with a higher rate of immune response. In the case of biomaterials and nanotechnology for this type of biomedical applications, the use of polymeric nanoparticles has stood out thanks to their biodegradability and biocompatibility characteristics, where natural polymers such as agarose and chitosan stand out. In addition, injectable hydrogels have become an important issue in cancer therapy, since they provide high local drug concentration, minimal invasiveness, sustained release characteristics and low systemic toxicities. Therefore, the objective of the present exploratory work was to propose an injectable hydrogel with possible application for breast cancer therapy. For the development of the project, it was necessary to design a methodological plan to obtain an injectable hydrogel together with its characterization. For its execution, a list of needs, requirements and morphological matrix of the project was made, once the polymers were selected, a solubility analysis of chitosan and agarose was carried out, then, a synthesis of carboxymethyl chitosan was made and the agarose was oxidized, then the concentrations of 10 mg/mL and 20 mg/mL, and the proportions 1:1, 1:3, 3:1 and 3:5 of the mixture of oxidized agarose and carboxymethyl chitosan were evaluated. Finally, the gelation time, injectability, syringeability, mechanical properties and swelling rate were evaluated. These tests were evaluated under different temperature conditions. The results showed a good swelling rate and mechanical properties for the 20 mg/mL concentrations. In addition, injectivity tests indicated optimal values in hydrogel compressive strength, being suitable to be administered through a needle. It should be added that the proportions 1:3 and 3:1 of oxidized agarose and carboxymethyl chitosan were not considered for their characterization because from the beginning they did not present ideal characteristics to continue working in the formation of the hydrogel.RESUMEN: El cáncer de mama es considerado un problema de salud pública, siendo el causante de innumerables muertes en el mundo, por lo que se han desarrollado múltiples tratamientos para eliminar las células cancerígenas; sin embargo, presentan una tasa de respuesta inmunitaria limitada y efectos secundarios. De hecho, el cáncer de mama se considera como una de las principales causas de mortalidad por cáncer en las mujeres de Colombia y en un gran número de países latinoamericanos y del Caribe. Por esto, es importante resolver los retos que actualmente persisten en el tratamiento del cáncer, de una manera menos invasiva, costosa, con reducido efecto secundario y con una mayor tasa de respuesta inmunitaria. En el caso de los biomateriales y nanotecnología para este tipo de aplicaciones biomédicas, el uso de nanopartículas poliméricas ha logrado destacarse gracias a sus características de biodegradabilidad y biocampatibilidad, en donde se destacan polímeros naturales como la agarosa y el quitosano. Además, los hidrogeles inyectables se han convertido en un asunto de importancia en la terapia del cáncer, puesto que proporciona una alta concentración local de fármaco, mínima invasividad, características de liberación sostenida y bajas toxicidades sistémicas. Por lo anterior, el objetivo del presente trabajo exploratorio fue proponer un hidrogel inyectable con posible aplicación para la terapia del cáncer de mama. Para el desarrollo del proyecto se hizo necesario el diseño de un plan metodológico para la obtención de un hidrogel inyectable junto con la caracterización de este. Para su ejecución, se realizó una lista de necesidades, requerimientos y matriz morfológica para el desarrollo del hidrogel, una vez seleccionados los polímeros, se prosiguió a realizar un análisis de solubilidad del quitosano y la agarosa, posteriormente, se procedió a realizar una síntesis de carboximetil quitosano y se procedió a oxidar la agarosa, luego se evaluaron las concentraciones de 10 mg/mL y 20 mg/mL, y las proporciones 1:1, 1:3, 3:1 y 3:5 de la mezcla de agarosa oxidada y carboximetil quitosano. Finalmente, se evaluó el tiempo de gelificación, inyectabilidad, jeringabilidad, propiedades mecánicas y tasa de hinchamiento. Los resultados arrojaron una buena tasa de hinchamiento y propiedades mecánicas por parte de las concentraciones de 20 mg/mL. Además, los ensayos de inyectabilidad indicaron óptimos valores en fuerza de compresión del hidrogel, siendo idóneos para ser administrados a través de una aguja. Cabe añadir que las proporciones 1:3 y 3:1 de agarosa oxidada y carboximetil quitosano, no se tuvieron presentes para su caracterización debido a que desde un inicio no presentó características idóneas para seguir trabajando en la formación del hidrogel.PregradoIngeniero(a) Biomédico(a